低剂量IL-2治疗自身免疫性疾病：选择性激活Treg证券研究报告 免疫稳态在很大程度上依赖于调节性T细胞（Treg）的作用，Treg约占CD4+ T细胞的5%，其余95%则由常规T细胞（Tconvs）组成。Treg细胞的主要作用是抑制多种类型的免疫细胞激活，从而维持免疫系统的平衡。在许多常见的自身免疫性疾病中，Treg功能存在内在缺陷，而IL-2信号通路失调是其中的关键机制之一。IL-2是一种主要由活化的T细胞和B细胞产生的细胞因子，对于Treg功能至关重要。IL-2信号通过3类亚基组成的IL-2受体复合物进行传导：1）低亲和力受体仅由IL-2Rα（CD25）亚基组成；2）中亲和力二聚体受体复合物由IL-2Rβ（CD122）和IL-2Rγ（CD132）组成；3）高亲和力三聚体受体复合物由IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ组成。 Treg中，高亲和力IL-2受体复合物（IL-2Rα/β/γ）具有高水平的表达，因此Treg对环境中低水平的IL-2高度敏感。 低剂量IL-2治疗自身免疫疾病主要机制是选择性激活Treg，同时避免激活Tconvs，从而扩大体内Treg数量以促进免疫耐受。新型IL-2疗法的开发目标一方面是增加IL-2的半衰期，另一方面是增强IL-2对高亲和力IL-2受体的特异性。常见的工程化改造思路包括：1）聚乙二醇修饰（PEGylation）IL-2；2）在IL-2或其受体上引入点突变生成IL-2突变体。3）将IL-2与人源或鼠源抗体结合形成IL-2复合物，通过抗体阻断或改变IL-2R的结合位点构象；4）生成IL-2与IL-2Rα的融合蛋白，可以增强对Treg的选择性并延长其半衰期。┃ IL-2Rα在Treg中高表达┃ IL-2的工程化改造方法证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）12103资料来源：Luke M Tomasovic，et al., Molecular engineering of interleukin-2 for enhanced therapeutic activity in autoimmune diseases，Ffion Harris, et al., IL-2-based approaches to Treg enhancement，华创证券
