> 数据图表怎样理解1.3 siRNA药物修饰包括核糖、碱基以及骨架等修饰2026-2-51.3 siRNA药物修饰包括核糖、碱基以及骨架等修饰◼ 合理修饰可以赋予siRNA独特的体内分布、降解清除、内吞和释放等特征。siRNA药物序列修饰图表4：siRNA药物核糖修饰成功的关键是维持其高活性的同时增加靶向性、安全性和持久性，对siRNA药物的修饰是借鉴ASO药物经验，相较于半修饰siRNA活性的维持和免疫反应的部分降低（但依然容易降解），全修饰能更加提升代谢稳定性、降低免疫性和维持活性，已上市6款RNAi药物中的5款均为全修饰siRNA，仅有最早上市的Patisiran使用了部分修饰，其依赖LNP递送以抵抗体内降解。◼ 序列修饰主要包括核糖修饰（2′-Ome和2′-F）、碱基修饰（假核苷和2-硫代尿苷）、骨架修饰（PS）以及末端修饰，目前骨架的主流修饰为2′-Ome、2′-F和硫代磷酸酯（PS），其中2′-Ome和2′-F修饰可有效减少由2′-OH介导的RNA水解和内切酶对siRNA药物的攻击，并减少其免疫原性和脱靶。siRNA药物对2′-OMe、2′-F的容忍程度较高，可添加于序列的大部分位置。与2′-OMe相比，2′-F修饰的siRNA更符合其天然构象，具有更强的兼容性和热力学稳定性，但研究表明2′-F修饰过多会导致毒性增加。PS修饰将其中一个非桥接磷酸盐氧原子用一个硫原子取代，可显著增强对外切酶的抵抗能力，PS修饰的寡核苷酸具有更强的疏水性和更稳定的分子结构，且与相关蛋白质具有更高的亲和力，但同样过多的PS修饰会增大毒性、降低对基因的沉默能力。请参阅附注免责声明资料来源：兆维事业发展部公众号、中邮证券研究所7中邮证券综合其他
