> 数据图表一起讨论下司美格鲁肽半重组法合成图
2026-7-1以司美格鲁肽为例，其制造工艺经历了从“纯化学合成路径”到“重组表达技术与化学合成修饰相结合的混合工艺”的转变。在早期研发阶段，原研团队采用纯化学合成法（Fmoc 固相合成）：为实现侧链的定点修饰，以 Fmoc-LysMtt-OH 的形式引入赖氨酸原料，利用特定溶剂去除 Mtt 基团后通过Fmoc 构建侧链，最终使用 TFA 混合物将肽从树脂上切割并进行乙醚沉淀洗涤。 当前原研诺和诺德采用用“半重组法”（Semi-recombinantSemi-synthetic Hybrid Approach），即生物发酵制备长肽主链化学合成制备短肽片段及侧链片段缩合的三步法。非天然部分（AibN 端短肽）采用固相化学 合成Wang 树脂或 2-CTC 树脂天然序列部分（第 11-37 位，含 Lys26）采用大肠杆菌发酵表达最终通过化学缩合将两段连接，再完成侧链修饰。诺和诺德认为，若采用纯化学固相合成法制造多肽，极易产生复杂的杂质谱，且随着肽链的延长，合成效率呈指数级下降，放大生产时的理化稳定性难以保障。这种混合方式既发挥了化学合成在特定修饰与非天然氨基酸处理上的 高效率，又兼顾了生物制造在大规模量产中的低成本效益。 
